Health Technology Assessment dei backbone nel trattamento dell’HIV

Introduzione e obiettivi

Lo sviluppo nella ricerca di farmaci anti-HIV, con l’utilizzo in pratica clinica della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), ha modificato l’essenza dell’infezione stessa, trasformandola da patologia acuta in malattia cronica (Duracinsky, 2012), con una aspettativa media di vita sovrapponibile oggi a quella delle persone non infette da HIV e non affette da alcuna patologia. In questo particolare contesto, l’innovazione tecnologica gioca un ruolo fondamentale e i backbone ambiscono sempre più a garantire una gestione della terapia antiretrovirale adatta ai mutati bisogni della popolazione HIV+ (quali ad esempio l’insorgenza delle comorbidità), offrono non solo nuove opzioni di trattamento, ma pongono anche di fronte a nuove decisioni di investimento. Nel corso dell’anno 2017, infatti è stato introdotto in pratica clinica il nuovo backbone costituito da Tenofovir Alafenamide Fumarato ed Emtricitabina (TAF/FTC) e contemporaneamente nel mercato i backbone più utilizzati hanno cambiato le proprie condizioni di prezzo. L’introduzione di alternative tecnologiche può portare opzioni terapeutiche con un migliore profilo di efficacia, sicurezza, tasso di complicanze e tossicità nel tempo, contribuendo alla sostenibilità del SSN. Il bilancio finale e il vantaggio complessivo nella scelta tra alternative potranno quindi essere compresi in modo esaustivo considerando non una sola o due dimensioni di indagine, bensì un quadro completo e multidimensionale in grado di descrivere i potenziali scenari e quantificare gli effettivi eventuali vantaggi in termini comparativi. A tal proposito, all’interno del presente articolo si intende proporre una valutazione, in un’ottica multi-dimensionale, dei potenziali vantaggi che l’introduzione di TAF/FTC, potrebbe apportare in uno scenario in cui avviene la genericazione delle principali alternative oggi disponibili (Tenofovir Disoproxil Fumarato ed Emtricitabina TDF/FTC e Lamivudina/ Abacavir 3TC/ABC). Nello specifico si intende analizzare se la sostituzione tecnologica di TAF/FTC con le nuove alternative possa essere sostenibile per il sistema e per i pazienti, oppure sia preferibile perseguire un processo di disinvestimento verso terapie che ancora presentano un consolidato profilo di efficacia.

Materiali e Metodi Per il raggiungimento del sopraccitato obiettivo, e al fine di far comprendere adeguatamente gli strumenti connessi alle differenti fasi valutative, è stata condotta una valutazione completa di Health Technology Assessment (di seguito HTA), articolata nei seguenti tre step di attività: 1. Prioritizzazione delle dimensioni (Radaelli et al., 2014), al fine di valutare il peso di ciascuna delle dimensioni all’interno della patologia oggetto di analisi, unitamente all’attribuzione finale di un punteggio, con la finalità di sintetizzare quantitativamente i vantaggi e gli svantaggi delle alternative a confronto. Il processo di prioritizzazione ha coinvolto 18 medici infettivologi e 3 farmacisti che operano in centri di eccellenza presenti su tutto il suolo nazionale. Partendo da questo presupposto, è stato chiesto ai professionisti coinvolti nell’analisi di esprimere un personale giudizio utile per ordinare le dimensioni esaminate dalla più importante e prioritaria (punteggio uguale a 1), alla meno rilevante e prioritaria (punteggio uguale a 8). 2. Fase di assessment, ovvero una dettagliata analisi delle dimensioni oggetto di indagine, derivanti dal Core Model di EUnetHTA (EUnetHTA, 2016): (i) rilevanza generale della patologia e descrizione tecnica delle alternative oggetto di indagine; ii) sicurezza (quantitativa, come incidenza delle principali complicanze, loro valutazione economica, ma anche percezione qualitativa da parte degli esperti aderenti al progetto); iii) efficacia (in termini di capacità di controllo virologico); iv) equità, ossia lo studio dei fattori legati all’accessibilità alle cure da parte del paziente; v) impatto etico e sociale; vi) impatto legale e, non ultimo, vii) impatto organizzativo, valutato in termini quantitativi, considerando il maggiore o minore assorbimento di risorse correlato all’introduzione di una nuova alternativa terapeutica, e qualitativi, considerando, la percezione degli operatori del sistema legata al cambio di scenario a livello di gestione del paziente per la struttura ospedaliera. Da un punto di vista tecnico, l’attività di assessment è iniziata attraverso una review della letteratura, volta al rilevamento dei parametri quantitativi di sicurezza ed efficacia, nonché per comprendere la rilevanza generale della patologia. La dimensione economica è stata considerata, invece, utilizzando i dati real-life di tre Dipartimenti di Malattie Infettive (IRCCS San Martino di Genova, ASST Valle Olona presidio di Busto Arsizio, ASST Fatebenefratelli Sacco a Milano) del percorso clinico standard del paziente affetto da HIV, trattato con differenti backbone. È stato necessario affrontare la valutazione del costo di gestione del paziente che si sottopone a terapia antiretrovirale e quindi del costo del percorso del paziente, costituito dal costo del farmaco stesso e dei relativi eventi avversi. I risultati sono presentati stratificati sulla base di 1) costo del paziente in controllo virologico e 2) costo del paziente non in controllo virologico. Per quanto concerne i costi del trattamento antiretrovirale, si sono presi in considerazione i prezzi di cessione dei backbone TAF/FTC e TDF/FTC al netto degli sconti obbligatori e negoziati aggiornati ad Aprile 2018. Invece per 3TC/ABC si è considerata una media ponderata del prezzo del farmaco generico apparso in G.U. e il dato riportato nel PDTA di Regione Lombardia relativo al 2017, per il farmaco branded. Si sono presi in considerazione anche i costi correlati all’occorrenza di eventi avversi: grazie a un panel di medici infettivologi si è ricostruito il percorso del paziente che sviluppa lo specifico evento avverso (in termini di esami di laboratorio, esami diagnostici, terapia, eventuali ospedalizzazioni) su base annuale e quindi si è provveduto a valorizzarlo economicamente (moltiplicando per le percentuali di incidenza degli eventi avversi occorsi nella popolazione di riferimento reperiti mediante analisi delle più recenti e rilevanti evidenze in letteratura). I dati di valorizzazione dei percorsi hanno rappresentato gli input per l’analisi di impatto sul budget, che ha previsto la comparazione tra i seguenti tre differenti scenari: • uno scenario basale in cui non è stata prevista la tecnologia TAF/FTC; • uno scenario TO-BE, in cui si è previsto l’inserimento della tecnologia TAF/FTC, in completa sostituzione rispetto al market share di TDF/FTC attualmente rilevato (mantenendo invece in TDF/FTC solo la quota parte di popolazione che non può cambiare regime, per esempio le donne in gravidanza, pazienti epilettici, pazienti con tubercolosi, meno del 2% della popolazione) sui tre anni; • uno scenario TO-BE, in cui si è previsto l’utilizzo di TDF/ FTC come farmaco off-patent. Sotto questo profilo le dichiarazioni dei medici infettivologi coinvolti hanno proposto la problematica relativa al fatto che nonostante la maggiore sostenibilità economica, qualora l’alternativa TDF/FTC possa essere inserita all’interno di una segnalazione inserita all’interno delle linee guida o PDTA che ne raccomandano la prescrizione. Pertanto si è ipotizzato di poter prescrivere TDF/FTC a una popolazione che presenta dei criteri di inclusione tali per cui l’utilizzo e consumo di TDF/FTC (circa 10%) non presenti possibili alternative di switch ad altre terapie, nonché alla popolazione dello scenario 2 che non può cambiare regime. Per l’analisi è stata presa in considerazione la popolazione HIV+, secondo i dati COA (2015), a livello nazionale. I pazienti in trattamento con un backbone sono pari a 86.454 (circa il 97% della popolazione con diagnosi di HIV+). La popolazione al secondo e al terzo anno è stata stimata utilizzando i tassi di incidenza della patologia (0,57% secondo i citati dati COA). Grazie all’aiuto di expert opinion si sono stimate le quote di mercato (% market share). Le altre dimensioni oggetto di indagine (efficacia, sicurezza, impatto etico e sociale, impatto legale, equità di accesso, impatto organizzativo) sono state indagate a livello qualitativo, attraverso somministrazione di questionari di indagine volti a comprendere la percezione individuale dei tecnici che operano all’interno del sistema sanitario, coinvolgendo differenti figure professionali, e i pazienti affetti dalla patologia da HIV, così da poter rilevare i differenti punti di vista. Attraverso la somministrazione di questionari di natura qualitativa, sono stati coinvolti 18 medici infettivologi, 6 pazienti (con un ruolo attivo nelle associazioni dei pazienti, di cui 3 presidenti) e 3 farmacisti. Inoltre, per quanto concerne l’impatto organizzativo si è richiesta una raccolta dati quantitativa anche a 15 Centri di Malattie Infettive dislocati in tutta Italia, per comprendere l’attuale diffusione delle differenti alternative oggetto di indagine e i trend di consumo previsti per il futuro. 3. Determinazione di un risultato finale sintetico a supporto del processo di presa di decisione (appraisal), in accordo con la Multi-Criteria Decision Analysis (Thokala, 2012 e 2016). Dopo aver compiuto gli step di prioritizzazione, valutazione delle dimensioni e relativi sotto-criteri oggetto d’indagine, la relazione di Health Technology Assessment è stata consegnata a 4 esperti del settore provenienti dall’area delle Direzioni Sanitarie. Tali esperti hanno fornito un punteggio per ciascun sotto-criterio individuato e per le tre tecnologie oggetto di disamina.

Risultati Prioritizzazione delle dimensioni Come è possibile notare, le tre dimensioni ritenute maggiormente importanti per una valutazione dei backbone, sono quelle di efficacia, sicurezza e impatto sociale ed etico. L’impatto organizzativo viene considerato come un elemento di poco rilievo e quindi relegato all’ultima posizione nella graduatoria della rilevanza relativa. Sussistono delle differenze tra le risposte dei farmacisti e dei clinici: il parametro di primaria importanza per i farmacisti è la sicurezza, mentre per i clinici è l’efficacia. Nonostante questa inversione, entrambe le dimensioni confermano di essere le più importanti in senso più ampio.

Fase di assessment Efficacia La percentuale di pazienti in controllo virologico (carica virale < 50 copie/mL a 48 settimane) a seguito dell’assunzione della terapia antiretrovirale, è stato il parametro di efficacia utilizzato e, sulla base degli studi registrativi di riferimento, è in grado di fornire il maggior grado di evidenza. Per quanto riguarda la popolazione pre-trattata, la letteratura riporta come il valore massimo di efficacia di TAF/FTC sia superiore rispetto a quello riportato per gli altri due backbone considerati. Per la popolazione naïve TAF/FTC è il trattamento antiretrovirale che ottiene la percentuale maggiore di pazienti in controllo virologico. Siccome il terzo agente della terapia antiretrovirale può cambiarne l’efficacia, in particolare negli studi di 3TC/ABC nel naïve, in Tabella 2 abbiamo riportato i valori minimi e massimi, corrispondenti a quanto a disposizione all’interno della letteratura. Il parametro di efficacia è anche stato studiato a livello qualitativo, per andare a comprendere quanto i dati quantitativi venissero confermati nella pratica clinica nelle scelte delle opzioni terapeutiche dei professionisti. Proprio a questo riguardo, per quanto concerne la percezione dell’efficacia dei trattamenti, secondo gli infettivologi coinvolti nello studio, TAF/FTC ottiene più alti punteggi, ma, per quanto concerne l’impatto sullo stato virologico e immunologico del paziente, TAF/FTC e TDF/FTC sembrano essere delle alternative tecnologiche sostanzialmente sovrapponibili (Figura 2).

Sicurezza La sicurezza è stata studiata sia sotto un profilo quantitativo, andando ad analizzare in letteratura l’occorrenza degli eventi avversi correlati all’utilizzo di tutte le alternative farmacologiche oggetto di indagine, sia sotto un profilo qualitativo, richiedendo le percezioni degli esperti sul tema (medici infettivologi e farmacisti). La letteratura (Sax et al., 2015; Mills, 2015) dimostra come TAF/FTC permetta un miglioramento del profilo di sicurezza renale e ossea rispetto alle TDF/FTC, nonché del quadro lipidico, costituendo pertanto un sicuro avanzamento farmacologico per la pratica clinica. Secondo la percezione qualitativa degli esperti, il backbone TAF/FTC sarebbe da preferire rispetto ai regimi 3TC/ ABC based, che mediamente hanno ottenuto un punteggio positivo ma generalmente inferiore, (rispettivamente 0,93±0,70 per TAF/FTC e 0,14±0,52 per 3TC/ABC), e ancora di più ai regimi TDF/FTC based, che hanno ottenuto un punteggio medio negativo (-0,09±1,13). Vi sono però alcuni item in cui i giudizi attribuiti alla tecnologia TDF/FTC superano quelli attribuiti alle altre tecnologie, ad esempio per quanto riguarda l’impatto sul profilo lipidico, l’impatto delle interazioni con altri farmaci e l’utilizzo in gravidanza.

Impatto sociale ed etico Secondo la percezione degli intervistati (siano essi i 21 tecnici del settore coinvolti tra medici e farmacisti o i 6 pazienti coinvolti), assumendo il punto di vista del soggetto affetto da HIV, i regimi TAF/FTC based sono da considerarsi preferibili anche da un punto di vista etico e sociale, (considerando i valori medi dei differenti item indagati, complessivamente pari a 1,13 per TAF/FTC, 0,23 per TDF/FTC e infine 0,40 per 3TC/ABC). Tale differenza appare sostanzialmente spiegata da un impatto positivo di TAF/FTC, in termini di migliore qualità di vita dovuta a un maggiore profilo di efficacia e safety che permette quindi una riduzione degli accessi in strutture ospedaliere e a un numero minore di visite di follow-up, che portano a una riduzione dei costi sociali (ovvero quei costi direttamente sostenuti dal paziente o dalla sua famiglia per la cura della patologia, come i costi di trasporto per recarsi nei Centri di Malattie Infettive, il tempo speso per necessità di cura e la relativa perdita di produttività).

Equità L’analisi evidenzia che TAF/FTC è la terapia preferibile in termini di equità: si riscontra infatti, analizzando il percorso associato al suo utilizzo, una minore occorrenza di eventi avversi e la conseguente riduzione degli accessi presso i Centri di Malattie Infettive legati al controllo e alla verifica dello stato di salute dei pazienti per le complicanze. La riduzione degli eventi avversi implica una maggiore disponibilità di risorse all’interno della struttura ospedaliera che possono essere investite in altre attività (quali ad esempio prevenzione e test per diagnosi di HIV), con l’aumento dell’accessibilità alle cure da parte della popolazione a rischio. Solo per quanto concerne l’item relativo all’impatto sull’accessibilità alle cure correlato alle attività svolte per la gestione delle complicanze/eventi avversi di tipo cardiovascolare, TDF/ FTC sembra essere percepito come migliore rispetto alle altre alternative, in particolar modo a 3TC/ABC (0,81 TDF/ FTC, 0,48 di TAF/FTC e – 0,48 di 3TC/ABC, come valore medio per questo specifico item).

Impatto legale Analizzando la percezione relativa a questo tema, correlata all’esperienza dei soggetti coinvolti nello studio, risulta come le terapie oggetto di indagine possano essere considerate sostanzialmente sovrapponibili tra loro: questo ri-risultato può essere spiegato dal fatto che tali farmaci sono menzionati nelle Linee Guida nazionali e di conseguenza sono stati recepiti anche all’interno dei PDT regionali. Degno di nota è considerare come la tecnologia TAF/FTC si discosti dalle altre, in particolar modo per quanto riguarda l’item 4, relativo proprio alla generazione di problematiche legali correlate all’uso delle alternative tecnologiche (punteggio medio dell’item pari a 1,05 per TAF/FTC; -0,05 per TDF/FTC e 0,20 per 3TC/ABC), poiché è stato riconosciuto dagli esperti intervistati come questa tecnologia abbia un miglior profilo di sicurezza e tollerabilità, e quindi come essa possa generare minori problematiche di natura medico-legale in caso di utilizzo. Va sottolineato però come TAF/FTC venga prediletto sulla base di real world evidence, sebbene non esista un documento programmatico che ne avalli l’utilizzo, e quindi in grado di supportare il processo decisionale dei clinici che optano per questa soluzione tecnologica.

Impatto organizzativo Si è facilmente indotti a pensare che una valutazione di una terapia farmacologica non dovrebbe trattare o trovare argomentazioni nella disamina degli aspetti organizzativi, in quanto generalmente non vi sono fattori di particolare rilievo correlati alle modalità di somministrazione di un farmaco. Nonostante gli esperti intervistati abbiano inizialmente relegato all’ultimo livello di rilevanza tale dimensione, nella valutazione si è notato come anche i risultati relativi a questo aspetto prettamente tecnico, indichino delle differenze nel confronto delle alternative. Secondo la percezione dei medici infettivologi, valutata sia a 12 mesi sia a 36 mesi dall’introduzione dell’alternativa tecnologica (ossia nel breve e nel lungo periodo), TAF/FTC risulta avere un impatto positivo a livello organizzativo (0,60±0,48) (maggiore a 36 mesi con un punteggio medio di 0,65±0,50). TDF/FTC ha invece un punteggio relativo all’impatto organizzativo negativo su entrambi gli orizzonti temporali considerati, rispettivamente -0,13± 0,43 nei 12 mesi e -0,18 ±0,48 nei 36 mesi. Il peggioramento nel tempo è legato alla maggiore occorrenza di eventi di lungo periodo che richiedono un maggiore burden organizzativo). 3TC/ABC presenta, infine, un impatto quasi nullo su un orizzonte temporale di 12 mesi (0,01 ±0,27) e lievemente positivo su un orizzonte temporale di 36 mesi (0,03 ±0,34). Il minor punteggio ottenuto da TDF/FTC risulta essere correlato all’impatto di tale terapia sui PDT e PDTA del paziente, in particolare per il monitoraggio del profilo osseo e della funzionalità renale, nonché, più in generale, per la gestione delle tossicità o delle resistenze che possono aumentare il burden organizzativo. Per quanto concerne la necessità di personale aggiuntivo, la formazione o le riunioni necessarie per la gestione delle terapie sono i fattori che, almeno nel breve periodo generano la necessità di alcune nuove risorse. Si può notare come le tre tecnologie siano state percepite in modo quasi identico e nello specifico con valori assai vicini a zero (in particolar modo nei 36 mesi) a riprova del fatto che dopo un periodo più lungo non sono più necessarie riunioni o formazione aggiuntive, bensì l’utilizzo della nuova alternativa farmacologica rientra nella routine quotidiana di gestione del paziente e delle sue alternative strategie terapeutiche. Considerando l’impatto organizzativo, occorre tenere in considerazione, quantificare e valorizzare alcuni aspetti fondamentali, tra cui quelli relativi all’eventuale necessità di personale aggiuntivo, all’adeguatezza di spazi/arredi, al bisogno di introdurre nuovi macchinari/attrezzature, software gestionali, o ancora strumenti di supporto. La maggior parte dei medici infettivologi coinvolti nella compilazione dei questionari ha espresso come, sostanzialmente, non vi sia nessuna necessità di investire in questi aspetti. Se si dovesse quantificare l’impatto organizzativo legato all’introduzione della nuova tecnologia TAF/FTC, l’impatto maggiore risulta essere quello della formazione del personale direttamente coinvolto (formazione con corsi ad hoc della durata media di 5 giornate all’anno) e quello della necessità di riunioni di coordinamento per il cambiamento di abitudine prescrittiva all’interno della U.O. (per un totale, in media, di 3,5 ore circa).

Impatto economico-finanziario Il costo totale del paziente nei 3 regimi terapeutici è presentato nelle tabelle 3 e 4. I risultati della Budget Impact Analysis presentati nella tabella 4 dimostrano come il vantaggio economico sarebbe maggiore nello scenario di genericazione di TDF/FTC (-9% rispetto allo scenario di baseline): la motivazione risiede nel fatto che si otterrebbe un risparmio nel breve periodo dovuto esclusivamente alla riduzione dei costi diretti sanitari correlati alla spesa farmaceutica. Questa però non risulterà costante nel lungo periodo, ma potrebbe avere addirittura un aumento legato all’incrementare nel tempo dei monitoraggi e degli eventi legati alle tossicità di lungo periodo. Maggiori saving economici nel lungo periodo, invece, si potrebbero avere nello scenario di introduzione di TAF/FTC, poiché il percorso del paziente richiederebbe minori risorse in termini di numero di controlli per funzionalità ossea e renale.

Appraisal della tecnologia e conclusioni Dopo aver compiuto gli step di prioritizzazione, valutazione delle dimensioni, e dei relativi sotto-criteri oggetto d’indagine, il report di HTA così popolato è stato consegnato a 4 esperti del settore, provenienti dall’area delle Direzioni Sanitarie. Tali esperti hanno fornito un punteggio in riferimento alla qualità delle informazioni utilizzate per la disamina delle differenti dimensioni, per le quattro tecnologie oggetto del report, andando a utilizzare una scala da 1 a 4, dove 1 è il valore minimo e 4 massimo di percezione in riferimento alla validità delle fonti introdotte per la valutazione delle singole dimensioni oggetto di indagine. Acquisiti i punteggi forniti dai valutatori esperti, si è calcolata la media di questi ultimi ottenendo così un unico valore globale e sintetico che permette di confrontare i tre backbone oggetto di valutazione. Più alto è il punteggio generale acquisito, maggiormente valida risulta essere quella alternativa. Nella comparazione TAF/FTC ha ottenuto un punteggio maggiore rispetto alle altre tecnologie oggetto di indagine. I risultati ottenuti dimostrano come la tecnologia innovativa sia la terapia antiretrovirale preferibile: TAF/FTC infatti ha dei livelli più alti di efficacia, è ben tollerato, ha una minore incidenza di eventi avversi e bassi tassi di interruzioni dovute agli eventi avversi. A TAF/FTC sono riconosciuti importanti miglioramenti in termini di profilo di sicurezza a livello osseo e renale, tali da poter affermare che nel futuro potrebbe essere il backbone da preferire all’interno del mercato di riferimento. A tale proposito, occorre ricordare che la contemporanea disponibilità sia del regime TDF/FTC off patent sia di TAF/ FTC rappresenta lo scenario più favorevole dal punto di vista economico. La valutazione degli scenari economici ha evidenziato infatti che sia TAF/FTC sia TDF/FTC off patent riescono a garantire un risparmio per il sistema, se si considera l’intero percorso che il paziente dovrà affrontare e non ci si limita a prendere in considerazione il solo costo del farmaco. Le risorse che si rendono così disponibili nel percorso del paziente potrebbero essere utilizzate per fornire una copertura finanziaria alle tecnologie che saranno disponibili nel prossimo futuro per il trattamento dell’HIV. La questione quindi va affrontata non solo a livello economico, ma da tutti i punti di vista. L’analisi ha infatti tentato di dare risposta al quesito dell’opportunità di investimento/disinvestimento considerando gli aspetti di sicurezza ed efficacia, le implicazioni sociali, etiche, di equità, organizzative e legali con il supporto di esperti in ambito HIV, quali medici infettivologi, farmacisti e pazienti. Le percezioni raccolte hanno mostrato la sostenibilità e il potenziale impatto di differenti alternative di introduzione di backbone all’interno del contesto italiano, con particolare riferimento all’opportunità di sostituire in toto o in parte TDF/FTC con nuove alternative tecnologiche. In particolare le percezioni raccolte indicano una differenza nei farmaci considerati, soprattutto in riferimento alla dimensione di safety, di equità e organizzativa, dovuta al miglioramento del profilo di sicurezza a livello osseo e renale che implica una diminuzione della necessità degli accessi in struttura ospedaliera, aumentando così il livello di qualità di vita, diminuendo il costo sociale a carico del paziente e liberando risorse per i Centri di Malattie Infettive. Il risparmio legato alla gestione di tali risorse può essere reinvestito in altre attività in favore dei pazienti con HIV. I risultati in merito alla dimensione etica/sociale hanno dimostrato che non c’è una significativa differenza tra le alternative tecnologiche indagate, poiché anche da un punto di vista etico il fattore che i medici infettivologi percepiscono maggiormente nella presa in carico, è la possibilità di garantire un buon outcome a livello di controllo virologico, indipendentemente dal farmaco utilizzato. Nonostante la dimensione etica/sociale sia al terzo posto nella prioritizzazione, questo aspetto non ha influito sull’esito finale della valutazione secondo la quale TAF/FTC supera i comparator, in quanto gli elementi di differenziazione di tale farmaco rispetto agli altri sono molto marcati e pertanto molto valorizzabili e percepibili sia a livello qualitativo sia a livello quantitativo.

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